虫草素的抗癌作用研究

2020-08-17 编辑：藏红花

恶性肿瘤已是威胁人类生存的主要疾病之一，放疗和化疗除直接杀伤肿瘤细胞外，对宿主的免疫系统也造成损害。近年来，临床上已将中药用于肿瘤化疗的辅助治疗，以增强机体的免疫力。冬虫夏草能减轻化疗药物所造成的机体免疫功能的损害，其作用已被证实。

虫草素是冬虫夏草的重要成分之一，是一种众多体外细胞试验证实的具有广泛生物活性和药理作用的核苷类似物，已引起世界范围的普遍关注。虫草素是虫草中核苷类主要活性成分，同时也是虫草的主要活性成分，其具有多种生物活性，如抗肿瘤、抑菌、抑制病毒、抑制蛋白质激酶活性等作用。

研究证明虫草素能抑制mRNA合成，诱导细胞凋亡，使细胞分化，从而对多种肿瘤细胞的生长有抑制作用，尤其是对某些类型的白血病细胞更为明显。目前，由虫草素制成的治疗白血病的新药已进入临床试验阶段。

虫草素抗癌的机理是其含有一个游离的醇基，该醇基可掺入癌细胞作用于DNA，从而抑制癌细胞的核酸合成。亦有研究表明，虫草素是RNA合成抑制剂，可选择性的抑制RNA合成，继而影响蛋白质合成，具有抗肿瘤作用。至于虫草诱导肿瘤细胞凋亡的作用，有学者认为虫草菌丝体乙酸乙酯提取物可以诱导人白血病细胞的凋亡，最近我国学者ZhangQ等研究表明，人工培养冬虫夏草菌丝体乙酸乙酯提取物在浓度为25mg/ml时对人白血病HL-60细胞有极强的细胞毒性，能抑制其增殖；在浓度为200mg/ml时作用HL-60细胞6~8h后，能引起HL-60细胞染色质浓缩，DNA裂解，具有典型的细胞凋亡表现。由此推测，该提取物抑制癌细胞的增殖主要是诱导癌细胞凋亡所致。

研究人员将虫草的抗肿瘤机制总括为两类：直接作用和间接作用。直接作用指虫草中抗肿瘤的活性成分通过抑制作用靶标的核酸、蛋白质合成或葡萄糖跨膜转运，直接抑制肿瘤细胞的增殖；间接作用指虫草中与抗肿瘤有关的活性成分通过促进靶标的免疫细胞增殖、分泌，从而增强免疫细胞的功能，通过宿主介导而发挥抗肿瘤作用。

虫草素在体内大部分遵循嘌呤核苷代谢途径[14]，在腺苷脱氨酶(adenosinedeaminase，ADA)作用下快速脱氨基而成为无生物活性的代谢产物3c-脱氧次黄嘌呤核苷；另外的小部分则被磷酸化为可能是虫草素生物活性形式的三磷酸虫草素，其在BALB/c-3T3小鼠纤维原细胞的代谢试验显示虫草素可能有两种方式磷酸化：磷酸化依赖于与腺嘌呤核糖核苷酸分解代谢无关的腺苷激酶；磷酸化紧紧伴随于腺嘌呤核糖核苷酸的分解代谢。

虫草素的快速脱氨使其单独用于体内试验时具有很大的局限性，也对虫草素作为药物联合研发造成了一定的困难。因此，人们采取了两种方式来稳定虫草素的结构：加上防止脱氨的侧键基团；与ADA抑制剂的联合应用。目前，由虫草菌素制成的治疗白血病的新药已进入第3期临床试验。通过体内试验发现，核苷酸类似物3c-脱氧腺苷(虫草菌素)，作为一种腺苷脱氨酶抑制剂，对末端脱氧核苷酸阳性白血病细胞(TdT+)的毒性大于对末端脱氧核苷酸阴性白血病细胞(TdT-)。利用HPLC检测3c-脱氧腺苷在体内的代谢情况，以此来分析其抗TdT+白血病的机理，结果表明，3c-dATP不是3c-dA抗白血病的主要原因，而TdT活性才是主要原因，并且体内实验表明，PBM对3c-dA的细胞毒性作用不敏感。

EiiliN.Kodama的体外细胞试验证实了2.5LM的dCF就能抑制ADA对虫草素介导的毒性作用的影响，并且进一步证实TdT+白血病细胞比TdT-白血病细胞对虫草素的毒性作用更敏感。正是建立在一系列体外试验结果的基础上，在美国波士顿大学医学中心已进入了虫草素和dCF联用对TdT+白血病治疗的3期临床试验阶段。但是，虫草素在被人体吸收过程中易被腺苷脱氨酶降解，与腺苷脱氨酶抑制剂同时应用又出现较大的不良作用。因此，防止腺苷脱氨酶降解是虫草素临床应用中的关键问题。

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